癌症仍然是威胁人类康健的最重要疾病。因此，迫切需要开发有效的癌症治疗新要领。动力学疗法诱导纳米质料发生ROS（如单线态氧、超氧阴离子、羟基自由基等）来诱导肿瘤细胞死亡，目前被认为是很有前途的抗癌战略。ROS发生来自两种差异的刺激來源：外源性能量激活刺激（如光、超声（US）、电和X射线等）和对肿瘤微情况（TME）特性（如弱酸、过表达谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢和酶等）响应的内源性反映。其中，外源性光和超声触发的光动力疗法（PDT）和声动力疗法（SDT）通过激活纳米质料发生高毒性的ROS而受到广泛关注；而内源性刺激触发的化学动力疗法（CDT）能够巧妙地利用TME中弱酸和过氧化氢，在肿瘤内原位发生ROS。值得注意的是，由于肿瘤的庞大性和异质性，无论是内源性刺激照旧外源性刺激，单一刺激下的动力学治疗的疗效都是有限的。因此，需要设计和开发内源性和外源性刺激相结合的治疗要领，以进一步提高动力学治疗的抗癌效果。

基于这一看法，课题组创新地开发了一种联合战略，通过利用双金属Cu@Ru核壳纳米粒子（NPs）联合内-外源刺激来增强动力学肿瘤治疗。聚乙二醇（PEG）修饰的Cu@Ru (Cu@Ru-PEG) NPs可以在808 nm激光和US的双重外源刺激下将吸附的H₂O和O₂高效轉化爲外源性的ROS。同時，利用過表達的過氧化氫在TME中原位産生內源性?OH，並且消耗TME中過表達的GSH，減少非治療性ROS的損耗，促進ROS的大量積累。這種合理設計實現了內-外源的聯合刺激，觸發ROS的大爆發，從而高效誘導腫瘤細胞凋亡和鐵死亡。通過密度泛函理論（DFT）計算驗證了Cu@Ru核殼結構中Ru殼吸附H₂O和O₂分子的能力；Cu@Ru核殼結構中的配體效應促進了Ru殼層電子結構的調制，導致d帶中心向費米能級移動，這種調整增強了對H₂O和O₂分子的吸附，確保了PDT/SDT的可靠ROS來源。同時，Cu@Ru核殼結構之間的異質界面可以快速分離電子和空穴對，與吸附的H₂O和O₂引发氧化还原反映发生大量的ROS。这是首次通过DFT盘算合理设计的核-壳模型揭示了双金属核壳质料的电子结构与发生ROS之间的关系。Cu@Ru-PEG NPs在外源引发的SDT/PDT和内源刺激引发的CDT联相助用下，在体外细胞和小鼠肿瘤模型中均能有效地诱导肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤生长。这是在单一纳米平台上进行的内-外源联合刺激介导的动力学肿瘤治疗的新战略，为肿瘤协同治疗和相关临床转化提供了新视角。

研究结果以“Bimetallic Cu@Ru Core-Shell Structures with Ligand Effects for Endo-Exogenous Stimulation-Mediated Dynamic Onco-therapy”为题在线发表在Nano Letters（论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c01714），深圳技術大學/深圳大學聯培博士生鄭喃喃同學爲論文第一作者，深圳技術大學康健與環境工程學院胡俊青教授與胡鑫副教授爲配合通訊作者，深圳技術大學爲第一作者單位、第一完成單位和第一通訊單位。本研究获得了國家自然科學基金項目、廣東省高校配合創新團隊項目、深圳灣實驗室開放基金項目、深圳技術大學高層次人才科研啓動項目等的資助與支持。

图1.（a）Cu@Ru核壳质料的TEM图像。（b）Cu@Ru NP和Ru NP中Ru的d带中心。（c）Cu@Ru核壳结构生成ROS的机理示意图。（d）与差异浓度Cu@Ru-PEG NPs孵育24 h后HAEC（正常细胞）和4T1（肿瘤细胞）的活力。（e）经过差异处置惩罚后4T1细胞的活力。（f）治疗后剥离的小鼠肿瘤照片。